上海 ▎药明康德内容团队编辑
今日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Zepbound（tirzepatide）获美国FDA批准，用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。这些患者患有体重相关共病，包含高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病。根据新闻稿，Zepbound成为首款获批同时激活两种肠道激素受体（GIP和GLP-1）的药物，直接针对过重体重的根本原因进行治疗。
Zepbound的获批主要是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2临床3期试验的积极数据。SURMOUNT-1是一项对2539名患有肥胖症或超重以及与体重相关的健康问题（不包括糖尿病）的成年人进行的研究，使用Zepbound作为饮食和运动辅助手段的患者在72周时与安慰剂相比，体重明显减轻。在最高剂量（15毫克）下，使用Zepbound的患者平均减重48磅（约43.5斤），而在最低剂量（5毫克）下，人们平均减重34磅（约30.8斤）。相比之下，安慰剂组患者减重仅7磅（约6.4斤）。
▲Tirzepatide的潜在作用机制（图片来源：礼来官网）
此外，根据未控制1型错误的数据，在Zepbound的最高剂量下，三分之一的患者能够减轻超过58磅（约52.6斤），相当于体重减轻25%，而此数值在安慰剂组患者中仅为1.5%。这项研究中受试者的平均初始体重为231磅（209.6斤）。
▲Tirzepatide显著降低肥胖个体体重（图片来源：礼来官网）
虽然没有被批准用于治疗这些疾病，但在一项临床试验中，通过节食、锻炼和服用Zepbound来治疗肥胖或超重以及与体重相关的医疗问题的患者中观察到胆固醇的变化以及血压和腰围的减小。
▲Tirzepatide让更多肥胖个体达到减重超过5%或20%的标准（图片来源：礼来官网）
使用Zepbound可能会引起胃肠道不良反应，有时甚至很严重。最常见的不良事件（在≥5%的临床试验受试者中观察到）是恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、消化不良、注射部位反应、疲劳、过敏反应、嗳气、脱发和胃食管反流病。
▲Zepbound产品图（图片来源：参考资料[1]）
Zepbound是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路，以通过多种机制达到降低体重的效果，包括降低食欲，提高能量消耗，以及改善分泌胰岛素的beta细胞功能等等。
值得一提的是，就在已过的10月份，礼来的tirzepatide（商品名：Mounjaro）获得素有“医药界的诺贝尔奖”之称的授予最佳医药产品奖殊荣，以表彰其作为成人2型糖尿病患者血糖控制疗法的贡献。根据礼来新闻稿，此款疗法代表着近10年来，首个新糖尿病药物类型。
全球范围内，肥胖正成为一个日益严重的公共健康问题，它困扰着数百万人群，显著增加了人们患上糖尿病、心脏病等慢性病的风险。尽管通过调整饮食和加强锻炼等生活方式可以初步改善肥胖状况，但对某些特定人群来说，这样的方法有时会显得力不从心。在这种情况下，减肥药物成为了一种可行的治疗选择。
▲截至2023年9月处于临床开发阶段的减肥疗法盘点（药明康德内容团队制图，数据来源：参考资料[2]）
根据知名行业媒体STAT在今年9月的数据以及相关公开资料，目前有近70种肥胖治疗方法正在研发阶段。从作用机制的角度分析，大多数减肥疗法主要是通过模拟人体内激素分子的作用机制来实现其效果。其中，GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、以及胰高血糖素受体（GCGR）激动剂成为了目前该领域的主流疗法。今日Zepbound的获批更是象征着GIP/GLP-1受体激动剂于减重治疗上的一项重要里程碑，对未来临床上肥胖管理产生的深远影响。
根据药明康德内容团队，未来有望涌现出更多创新的减肥药物，造福病患。以GLP-1受体激动剂为代表的新药可以做到降糖&减重双合一；多靶点受体激动剂也有望成为新的趋势，今日获批的Zepbound就是例子之一。最近，礼来公司又推出了一种三靶点药物——retatrutide，可以同时激活人体内的三种激素的受体——GLP-1、GIP和胰高血糖素受体。临床试验结果表明，在试验中所使用的最高剂量下，受试者在11个月的治疗期间平均体重减轻了24.2%，目前获批的药物在相似的时间段内通常只能造成大约15-20%的体重减轻。最后，未来减重疗法的发展方向将围绕着给药方式的改进、提高疗效和安全性等方面推进。
最后，我们也应认识到，药物只是辅助减重的手段，运动、控制饮食等健康的生活方式依旧是减肥的关键。减肥效果再好的药物，也依旧会有潜在的副作用。为此，我们应该将药物作为辅助手段，而不是完全依赖药物来解决肥胖问题。
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参考资料：
[1] FDA Approves Lilly's Zepbound™ (tirzepatide) for Chronic Weight Management, a Powerful New Option for the Treatment of Obesity or Overweight with Weight-Related Medical Problems. Retrieved November 8, 2023 fromhttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-lillys-zepboundtm-tirzepatide-chronic-weight
[2] Here are the dozens of weight loss drugs in development to catch a booming market，Retrieved November 8, 2023，from https://www.statnews.com/2023/09/12/new-weight-loss-drug-tracker-novo-nordisk-eli-lilly/
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